工藝用水是許多醫(yī)療器械產(chǎn)品生產(chǎn)過程中不可缺少的，而其制備、檢測、儲存等影響工藝用水質(zhì)量的過程，也直接或間接的影響著醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量。醫(yī)療器械行業(yè)中所使用的工藝用水更由于醫(yī)療器械產(chǎn)品本身及其生產(chǎn)工藝的特性而具有一些自身的特點(diǎn)。
本檢查要點(diǎn)指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強(qiáng)對醫(yī)療器械工藝用水相關(guān)過程的認(rèn)知和把握，指導(dǎo)全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)工藝用水控制水平的監(jiān)督檢查工作。同時(shí)，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在工藝用水環(huán)節(jié)的管理要求提供參考。
當(dāng)國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、檢查要求、制備方法發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)重新討論以確保本指南持續(xù)符合要求。
一、適用范圍
本指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實(shí)施的《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證》核發(fā)、變更、換證等現(xiàn)場檢查、醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系考核、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各項(xiàng)涉及工藝用水檢查的參考資料。
二、檢查要點(diǎn)及流程
以下檢查要點(diǎn)的表述主要分為對現(xiàn)場情況和文件資料的檢查兩部分，但在實(shí)際檢查過程中應(yīng)特別注意現(xiàn)場查看、詢問、記錄的情況與企業(yè)的規(guī)定、文件、記錄的符合性。
（一）現(xiàn)場觀察企業(yè)工藝用水制水設(shè)備及制備環(huán)境
對于以下的檢查內(nèi)容，檢查人員應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠涗洝?/span>
1.詢問制水設(shè)備的生產(chǎn)廠家名稱；
2.詢問制水人員制備的工藝用水種類（純化水或/和注射用水或/和實(shí)驗(yàn)室分析用水等）；
3.詢問制水人員工藝用水的制備方法和流程；
4.現(xiàn)場查看制水設(shè)備的材質(zhì)和結(jié)構(gòu)組成；
5.現(xiàn)場查看制水設(shè)備設(shè)置的采水監(jiān)測點(diǎn)，出水點(diǎn)至少應(yīng)設(shè)置在進(jìn)入純化水儲罐前、在線消毒設(shè)備前后、進(jìn)入注射用水儲罐前（如涉及）、各個(gè)涉及使用工藝用水的功能間使用點(diǎn)以及總進(jìn)水點(diǎn)、總回水點(diǎn)；
6.現(xiàn)場查看制水設(shè)備的狀態(tài)標(biāo)識（正常、維護(hù)、停用）；
7.現(xiàn)場查看潔凈區(qū)（室）內(nèi)工藝用水輸送管道的布局情況，使用工藝用水的功能間是否均設(shè)置了出水點(diǎn)；
8.現(xiàn)場查看制水設(shè)備的輸送管道的水種和流向標(biāo)識，分別使用多種工藝用水時(shí)，輸水管道上應(yīng)明示工藝用水種類以及流向；
9.詢問制水人員制水設(shè)備管道的清洗消毒要求（頻次、消毒方法、操作流程）；
10.詢問制水人員工藝用水的使用環(huán)節(jié)和儲存要求；
11.現(xiàn)場查看生化實(shí)驗(yàn)室用于工藝用水檢驗(yàn)的有關(guān)設(shè)備、器具、試劑及儲存環(huán)境，試劑如為自行制備，應(yīng)至少標(biāo)識試劑名稱、制備人、制備日期以及有效期等信息；
12.詢問檢驗(yàn)人員檢驗(yàn)工藝用水指標(biāo)的試液所用工藝用水的種類（純化水或/和實(shí)驗(yàn)室分析用水）；
13.詢問檢驗(yàn)人員制水設(shè)備管道清洗消毒后的檢驗(yàn)、驗(yàn)證要求；
14.詢問檢驗(yàn)人員工藝用水的監(jiān)測和檢測要求。必要時(shí)，要求檢驗(yàn)人員現(xiàn)場操作檢驗(yàn)流程；
15.現(xiàn)場查看微生物實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)能夠滿足進(jìn)行微生物限度或/和細(xì)菌內(nèi)毒素檢測的環(huán)境要求，并具有相關(guān)器具、試劑。
（二）查閱企業(yè)工藝用水有關(guān)的管理文件、記錄
對于以下的檢查內(nèi)容，檢查人員應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠涗洝?/span>
1.查閱制水設(shè)備生產(chǎn)廠家的資質(zhì)（《工商營業(yè)執(zhí)照》等證明文件）；
2.查閱制水設(shè)備的有關(guān)說明書及技術(shù)文件；
3.查閱工藝用水的制備流程圖或監(jiān)控系統(tǒng)；
4.查閱制水設(shè)備輸送管道的設(shè)計(jì)圖紙；
5.查閱制水人員、檢驗(yàn)人員的任命書、上崗證以及培訓(xùn)記錄；
6.查企業(yè)工藝用水分析報(bào)告，應(yīng)對制水設(shè)備的產(chǎn)水質(zhì)量和產(chǎn)水?dāng)?shù)量進(jìn)行驗(yàn)證，以證明能夠滿足產(chǎn)品和產(chǎn)量的需要，并保存相關(guān)驗(yàn)證記錄；
7.查閱工藝用水管理規(guī)定中有關(guān)工藝用水的種類、使用環(huán)節(jié)、制備方法、使用過程以及儲存的規(guī)定；
8.查閱制水設(shè)備管理規(guī)定中有關(guān)設(shè)備操作規(guī)程、管道清洗消毒規(guī)定以及設(shè)備日常維護(hù)規(guī)定等，并抽查記錄；
9.工藝用水制水設(shè)備管道清洗消毒頻次、消毒方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證并予以確認(rèn)，查閱驗(yàn)證確認(rèn)報(bào)告、記錄；
10.查閱制備工藝用水檢驗(yàn)試劑配制規(guī)定、記錄；
11.查閱工藝用水檢測用計(jì)量器具的檢定證書；
12.查閱細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目的檢測用試劑的管理要求；
13.查閱制水設(shè)備的檔案資料；
14.查閱工藝用水有關(guān)的法規(guī)文件、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)有明確的工藝用水的標(biāo)準(zhǔn)，包括水的種類、質(zhì)量要求；
15.查閱工藝用水的檢測作業(yè)指導(dǎo)書，工藝用水監(jiān)測項(xiàng)目和檢測要求應(yīng)符合《藥典》或《分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法》的要求。抽查工藝用水的日常監(jiān)測記錄、檢驗(yàn)報(bào)告、以及監(jiān)測頻次經(jīng)過驗(yàn)證并確認(rèn)的報(bào)告、記錄；
16.如企業(yè)委托第三方進(jìn)行工藝用水檢測、制水設(shè)備維護(hù)，查委托協(xié)議或合同、記錄。
（三）特殊情況的檢查
1.對于集中制備工藝用水共同使用的情況（即由某一具備制水設(shè)備的企業(yè)集中制水，通過管道統(tǒng)一輸送到使用工藝用水的其他企業(yè)），除了針對工藝用水制備過程按照上述要求進(jìn)行檢查外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注制水企業(yè)和用水企業(yè)之間的供水協(xié)議或合同中有關(guān)職責(zé)分工、質(zhì)量要求、設(shè)備維護(hù)、日常監(jiān)測、記錄保存等內(nèi)容。
2.對于采購工藝用水的情況（即企業(yè)無制水設(shè)備而通過采購的方式獲得），應(yīng)重點(diǎn)檢查供方的資質(zhì)、工藝用水資質(zhì)（如有）、水質(zhì)檢測報(bào)告和/或驗(yàn)證報(bào)告、運(yùn)送材料的材質(zhì)、工藝用水的保存時(shí)間等內(nèi)容。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對采購用水是否能夠滿足產(chǎn)品本身、生產(chǎn)模式和生產(chǎn)規(guī)模的要求進(jìn)行評價(jià)。
3.生產(chǎn)企業(yè)工藝用水用量較大時(shí)應(yīng)通過管道輸送至潔凈區(qū)（室），用量不大時(shí)，企業(yè)通過載體傳遞工藝用水，應(yīng)關(guān)注工藝用水傳遞的過程是否能夠有效保證工藝用水的質(zhì)量，工藝用水的輸送或傳遞是否能防止污染。
參考資料：
第一部分 工藝用水基礎(chǔ)知識
一、工藝用水定義
二、工藝用水制備方法
三、工藝用水制備流程
四、工藝用水的使用要求和儲存要求
五、工藝用水檢驗(yàn)所需器具、試劑和環(huán)境
六、工藝用水的監(jiān)測項(xiàng)目和監(jiān)測周期
七、 工藝用水的指標(biāo)作用和檢測目的
八、工藝用水檢驗(yàn)用化學(xué)試劑的配制要求
九、工藝用水的檢測方法和判定依據(jù)
十、工藝用水的用途
第二部分 制水設(shè)備管理要求
一、制水設(shè)備的材質(zhì)要求
二、制水設(shè)備的結(jié)構(gòu)組成
三、制水設(shè)備組件的作用
四、制水設(shè)備管道的清洗消毒方法
五、制水設(shè)備的日常維護(hù)要求
六、制水設(shè)備的安裝、調(diào)試、運(yùn)行要求
七、制水設(shè)備的驗(yàn)證和確認(rèn)規(guī)定
第一部分 工藝用水基礎(chǔ)知識
一、工藝用水定義
在醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中，根據(jù)不同的工序及質(zhì)量要求，所用的不同要求的水的總稱。依據(jù)《中華人民共和國藥典》規(guī)定，工藝用水包括飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。
其中：
（一）飲用水是指供人生活的飲水和生活用水，應(yīng)符合《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB5749-2006）。
（二）純化水（PW）是指經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制備的供藥用的水，不含任何附加劑。純化水是以飲用水為原水，經(jīng)過一定方法去除水中雜質(zhì)、離子、懸浮物等后得到的符合標(biāo)準(zhǔn)要求的水。
理想的純化水（不含雜質(zhì)）在25oC下的電阻率為18.2MΩ.cm（電導(dǎo)率為0.055μs/cm），電導(dǎo)率隨溫度變化，溫度越高，電導(dǎo)率越大。
（三）注射用水（WFI)是指純化水經(jīng)蒸餾法或超濾法制備的同等要求的水。
純化水和注射用水的主要區(qū)別見表1。
表1 純化水和注射用水的主要區(qū)別
項(xiàng)目 | 純化水 | 注射用水 |
微生物 | <100CFU/mL | <10CFU/100mL |
熱原 | － | <0.25EU/mL |
生產(chǎn)方法 | 蒸餾、離子交換、反滲透 其它適當(dāng)?shù)姆椒?/span> | 純化水經(jīng)蒸餾或超濾 其它適當(dāng)?shù)姆椒?/span> |
使用保存 | 一般應(yīng)臨用前制備 | >80℃保溫 65℃循環(huán)保溫 <4℃無菌狀態(tài)存放 制備后12小時(shí)內(nèi)使用 |
另外，醫(yī)療器械行業(yè)使用分析實(shí)驗(yàn)室用水時(shí)，其管理依據(jù)為《分析實(shí)驗(yàn)室用水用水規(guī)格和試驗(yàn)方法》（GB/T6682-2008）。
體外診斷試劑的配制可使用I級、II級、III級實(shí)驗(yàn)室用水。中國國家實(shí)驗(yàn)室用水標(biāo)準(zhǔn)見表2。
表2 中國國家實(shí)驗(yàn)室用水標(biāo)準(zhǔn)
指標(biāo)名稱 | 一級水 | 二級水 | 三級水 | |
PH值范圍（25℃） | - | - | 5.0-7.5 | |
電導(dǎo)率（25℃） | ms/m≤ | 0.01 | 0.10 | 0.50 |
us/cm≤ | 0.1 | 1 | 5 | |
比電阻MΩ.cm@25℃> | 10 | 1 | 0.2 | |
可氧化物[以O(shè)計(jì)]mg/L | - | ≤0.08 | ≤0.40 | |
吸光度（254nm,1cm光程）≤ | ≤0.001 | ≤0.01 | - | |
可溶性硅（以二氧化硅計(jì)）含量（mg/L） | ≤0.01 | ≤0.02 | - | |
蒸發(fā)殘?jiān)╩g/L） | - | ≤1.0 | ≤2.0 | |
目前，醫(yī)療器械行業(yè)內(nèi)還有“蒸餾水”和“去離子水”的說法。其中：
（一）蒸餾水即采用特殊設(shè)計(jì)的蒸餾器以飲用水為原水用蒸餾法制備的純化水。也屬于純化水的一種，其要求與純化水一致。蒸餾水優(yōu)點(diǎn)是可除水中的非揮發(fā)性雜質(zhì)；但能耗較大、制水量小。
（二）去離子水為采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化水。即去離子水是指除去了呈離子形式雜質(zhì)后的純化水。去離子水經(jīng)陽離子床、陰離子床和陰陽離子混合床交換制備得到。去離子水優(yōu)點(diǎn)是出去離子能力強(qiáng)、純度高；但設(shè)備操作復(fù)雜，不能去除有機(jī)物等非電介質(zhì)，并且有微量交換樹脂溶解在水中。國際標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO/TC 147規(guī)定的“去離子”定義為：“去離子水完全或不完全地去除離子物質(zhì)，主要指采用離子交換樹脂（經(jīng)陽離子床、陰離子床、混合床交換后）處理方法。”現(xiàn)在的工藝主要采用反滲透的方法制取，也屬于純化水的一種。
（三）去離子水被稱為“超純水”或是“18兆歐水”的說法一般用于半導(dǎo)體行業(yè)中。相對而言，蒸餾水只是先汽化再冷凝，其純度如電導(dǎo)率一般不如純度高的去離子水。
蒸餾水與去離子水檢驗(yàn)項(xiàng)目的主要區(qū)別見表3。
表3 蒸餾水與去離子水的主要區(qū)別
檢驗(yàn)項(xiàng)目 | 蒸餾水 | 去離子水 |
性 狀 | √ | √ |
酸 堿 度 | √ | √ |
氯 化 物 | √ | √ |
硫酸鹽和鈣鹽 | √ | √ |
氨 | √ | √ |
二氧化碳 | √ | √ |
易氧化物 | √ | √ |
不揮發(fā)物 | √ | √ |
重 金 屬 | √ | √ |
電 導(dǎo) 率 | × | √ |
熱 原 | × | × |
二、工藝用水制備方法
水中需要去除的物質(zhì)包括：電解質(zhì)、顆粒、有機(jī)物、微生物。其中電解質(zhì)以各類可溶性無機(jī)物、有機(jī)物離子狀態(tài)存在于水中，因具有導(dǎo)電性，可通過測量水的電導(dǎo)率反映這類電解質(zhì)在水中的含量；溶解氣體包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等；有機(jī)酸、有機(jī)金屬化合物等有機(jī)物在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大，通常用總有機(jī)碳（TOC)和化學(xué)耗氧量(COD)反映這類物資在水中相對含量；懸浮顆粒主要以泥沙、塵埃、微生物、膠化顆粒、有機(jī)物等為主，用顆粒計(jì)數(shù)器反映這類雜質(zhì)在水中的含量；微生物則包括細(xì)菌、浮游生物、藻類、病毒、熱原等。
目前，針對上述水中雜質(zhì)去除的要求，純化水制備主要有以下方式：
（一）樹脂離子交換法
這是最早使用的至今依然被許多企業(yè)所采用的一種方法。其用陰、陽樹脂交換水中離子使水質(zhì)得到純化的方法，投資少、使用方便。但是，當(dāng)交換樹脂飽和后需用大量酸堿去再生樹脂使其恢復(fù)活力，所排放出來的廢酸堿易污染環(huán)境。
制備過程：
原水進(jìn)入陽床與陽離子樹脂接觸，樹脂將Ca2+、Mg2+、Na+、K+等陽離子從水中置換到樹脂上，除去陽離子。進(jìn)入陰床，與陰離子樹脂接觸，樹脂將水中SO42-、Cl-、NO3-等陰離子置換到樹脂上，水中的陰離子被除去。
（二）蒸餾冷凝法
這是過去常用的一種制備純化水的方法。其先把原水加熱蒸發(fā)，再冷凝下來除去水中離子，以制備純化水。由于這種方法存在耗能大、水中溶解氣體難去除、設(shè)備容易結(jié)垢等缺點(diǎn)，逐漸不被采用。
制備過程：
通過多次蒸餾，去除顆粒、細(xì)菌、熱原、非揮發(fā)性有機(jī)物，無機(jī)離子和硅，用以獲得注射用水。
（三）電滲析法
目前這種使用電滲析膜片制取純化水的方法在部分企業(yè)中使用。由于電滲析法在制水過程中濃水排放量大，水源消耗多，從節(jié)能用水的角度，這種方法也越來越不被優(yōu)先采用。
制備過程：
在電場作用下進(jìn)行滲析時(shí)，溶液中的帶電溶質(zhì)粒子（如離子）通過膜而遷移的現(xiàn)象稱為電滲析。水中都有一定量的鹽分，而組成這些鹽的陰、陽離子在直流電場的作用下會(huì)分別向相反方向的電極移動(dòng)。如果在一個(gè)電滲析器中插入陰、陽離子交換膜各一個(gè)，由于離子交換膜具有選擇透過性，即陽離子交換膜只允許陽離子自由通過，陰離子交換膜只允許陰離子以通過，這樣在兩個(gè)膜的中間隔室中，鹽的濃度就會(huì)因?yàn)殡x子的定向遷移而降低，而靠近電極的兩個(gè)隔室則分別為陰、陽離子的濃縮室，最后在中間的淡化室內(nèi)達(dá)到脫鹽的目的。
（四）反滲透法（RO)
從上世紀(jì)80年代后半期開始逐漸此法在制藥、醫(yī)療器械生產(chǎn)工業(yè)中被采用。其利用反滲透膜，并借助于外界施加的壓力（如水泵壓力）為動(dòng)力，強(qiáng)制原水中的水分子透過有選擇性透過膜達(dá)到除鹽、除雜質(zhì)的目的，使水得到純化。這種方法操作方便，出水量大，無污染，近年來已被廣泛地使用。
制備過程：
當(dāng)純水和鹽水被理想半透膜隔開，理想半透膜只允許水通過而阻止鹽通過，此時(shí)膜純水側(cè)的水會(huì)自發(fā)地通過半透膜流入鹽水一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為滲透，若在膜的鹽水側(cè)施加壓力，那么水的自發(fā)流動(dòng)將受到抑制而減慢，當(dāng)施加的壓力達(dá)到某一數(shù)值時(shí)，水通過膜的凈流量等于零，這個(gè)壓力稱為滲透壓力，當(dāng)施加在膜鹽水側(cè)的壓力大于滲透壓力時(shí)，水的流向就會(huì)逆轉(zhuǎn)，此時(shí)，鹽水中的水將流入純水側(cè)，上述現(xiàn)象就是水的反滲透（RO）處理的基本原理。
RO反滲透膜孔徑小至納米級（1納米=10-9米），在一定的壓力下，H2O分子可以通過RO膜，而源水中的無機(jī)鹽、重金屬離子、有機(jī)物、膠體、細(xì)菌、病毒等雜質(zhì)無法通過RO膜，從而使可以透過的純水和無法透過的濃縮水嚴(yán)格區(qū)分開來。
一般性的自來水經(jīng)過RO膜過濾后的純水電導(dǎo)率5μs/cm（RO膜過濾后出水電導(dǎo)=進(jìn)水電導(dǎo)×除鹽率，一般進(jìn)口反滲透膜脫鹽率都能達(dá)到99%以上，5年內(nèi)運(yùn)行能保證97%以上。對出水電導(dǎo)要求比較高的，可以采用2級反滲透，再經(jīng)過簡單的處理，水電導(dǎo)能小于1μs/cm）, 符合國家實(shí)驗(yàn)室三級用水標(biāo)準(zhǔn)。再經(jīng)過原子級離子交換柱循環(huán)過濾，出水電阻率可以達(dá)到18.2MΩ.cm，超過國家實(shí)驗(yàn)室一級用水標(biāo)準(zhǔn)（GB6682-2008）。
（五）反滲透+電去離子（Electrodeionization，簡稱EDI）法
EDI是一種將離子交換技術(shù)，離子交換膜技術(shù)和離子電遷移技術(shù)相結(jié)合的純水制造技術(shù)。屬綠色環(huán)保技術(shù)。EDI凈水設(shè)備具有連續(xù)出水、無需酸堿再生等優(yōu)點(diǎn)，已在制備純水的系統(tǒng)中逐步代替混床作為精處理設(shè)備使用。
制備過程：
是一種將離子交換技術(shù)，離子交換膜技術(shù)和離子電遷移技術(shù)相結(jié)合的純水制造技術(shù)。它將電滲析和離子交換技術(shù)相結(jié)合，利用兩端電極高壓使水中帶電離子移動(dòng)，并配合離子交換樹脂及選擇性樹脂膜以加速離子移動(dòng)去除，從而達(dá)到水純化的目的。在EDI除鹽過程中，離子在電場作用下通過離子交換膜被清除，同時(shí)，水分子在電場作用下產(chǎn)生氫離子和氫氧根離子，這些離子對離子交換樹脂進(jìn)行連續(xù)再生，以使離子交換樹脂保持最佳狀態(tài)。
目前，注射用水制備主要有以下方式：
（一）蒸餾法
蒸餾法蒸餾是分離、純化液態(tài)混合物的一種常用的方法。指利用液體混合物中各組分揮發(fā)性的差異而將組分分離的傳質(zhì)過程。將液體沸騰產(chǎn)生的蒸氣導(dǎo)入冷凝管，使之冷卻凝結(jié)成液體的一種蒸發(fā)、冷凝的過程。蒸餾是分離混合物的一種重要的操作技術(shù)，尤其是對于液體混合物的分離有重要的實(shí)用意義。
制備過程：
將純化水經(jīng)蒸餾水器或蒸餾塔，經(jīng)過多效蒸餾，制得注射用水。
（二）超濾法
超濾是一種加壓膜分離技術(shù)，是通過膜表面的微孔結(jié)構(gòu)對物質(zhì)進(jìn)行選擇性分離。即在一定的壓力下，使小分子溶質(zhì)和溶劑穿過一定孔徑的特制的薄膜，而使大分子溶質(zhì)不能透過，留在膜的一邊，從而得到純化。能除去水中細(xì)菌、鐵銹、膠體、大分子有機(jī)物、熱原等。此種方法在國內(nèi)較少見，多見于國外。
制備過程：
利用一種壓力活性膜（或中空纖維超濾器），在外界推動(dòng)力(壓力)作用下截留水中膠體、顆粒和分子量相對較高的物質(zhì),而水和小的溶質(zhì)顆粒透過膜的分離過程。
三、工藝用水制備流程
不同方法獲得的純化水主要制備流程見表4。
表4 獲得純化水的不同的制備流程
制備方法 | 蒸餾法 | 電滲析 | 樹脂離子交換法 | 反滲透 | 反滲透+EDI | |
流程 | 原水 ↓ 預(yù)處理 ↓ 離子交換 ↓ 過濾 ↓ 蒸餾 ↓ 用水 | 原水 ↓ 預(yù)處理 ↓ 電滲析 ↓ 離子交換 ↓ 精濾 ↓ 用水 | 原水 ↓ 預(yù)處理 ↓ 離子交換 ↓ 混床 ↓ 精濾 ↓ 用水 | 原水 ↓ 預(yù)處理 ↓ 一級RO ↓ 二級RO ↓ 精濾 ↓ 用水 | 原水 ↓ 預(yù)處理 ↓ 組合反滲透 ↓ 混床 ↓ 精濾 ↓ 用水 | 原水 ↓ 預(yù)處理 ↓ 一級RO ↓ EDI ↓ 精濾 ↓ 用水 |
其中：
（一）預(yù)處理是通過物理方法（如澄清、沙濾、活性碳 (除氯離子)）、化學(xué)方法（如加藥殺菌、混凝、絡(luò)合、離子交換）、電化學(xué)方法（如電凝聚）去除原水中的懸浮物、膠體、微生物以及原水中過高的濁度和硬度。
（二）脫鹽過程典型的處理方法為陰陽離子交換、反滲透、電滲析、EDI等；該過程結(jié)束可制得純水。
（三）后處理過程典型的方法包括：反滲透和蒸餾。
四、工藝用水的使用要求和儲存要求
（一）注射用水必須貯存在無毒、無腐蝕的不銹鋼（或耐腐蝕搪瓷、玻璃）密閉容器中，不能存放在塑料容器中（若將不銹鋼對注射用水的污染程度當(dāng)作1，則PVC的污染程度就為7.6）。注射用水應(yīng)在制備后的12小時(shí)內(nèi)使用。如貯存時(shí)間需要超過12小時(shí)者，必須在80℃以上保溫、65℃以上循環(huán)保溫、4度以下存放或其它適宜方法無菌貯存在優(yōu)質(zhì)不銹鋼貯槽中，貯槽必須密閉，排氣口應(yīng)有無菌過濾裝置。
（二）生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對純化水制備后存儲的相關(guān)要求進(jìn)行驗(yàn)證并確認(rèn)，并提供驗(yàn)證確認(rèn)報(bào)告。
五、工藝用水檢驗(yàn)所需器具、試劑和環(huán)境
（一）檢驗(yàn)設(shè)備、器具：試管、恒溫水浴鍋、納氏管、滴定管、移液管、具塞量筒、蒸發(fā)皿、分析天平、電導(dǎo)率儀、微生物限度檢查用培養(yǎng)基、培養(yǎng)箱、薄膜過濾儀、壓力蒸汽滅菌器、超凈工作臺等。其中周期檢驗(yàn)需要PH計(jì)（檢酸堿度）、電導(dǎo)率儀（測電導(dǎo)率）。微生物限度檢測涉及薄膜過濾儀，細(xì)菌內(nèi)毒素檢測涉及培養(yǎng)箱、超凈工作臺、恒溫水浴鍋。
（二）檢驗(yàn)試劑：甲基紅、溴麝香草酚藍(lán)（檢酸堿度）；硝酸、硝酸銀、氯化鋇、草酸銨（檢氯化物、硫酸鹽與鈣鹽）；氯化鉀、二苯胺硫酸、標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液（檢硝酸鹽）；對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液、鹽酸萘乙二胺溶液、標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液（檢亞硝酸鹽）；堿性碘化汞鉀試液、氯化銨溶液（檢氨）、氫氧化鈣試液（檢二氧化碳）；稀硫酸、高錳酸鉀滴定液（檢易氧化物）；醋酸鹽緩沖液、硫代乙酰胺試液、標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（檢重金屬）；鱟試劑、細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水（檢細(xì)菌內(nèi)毒素）。其中周期檢驗(yàn)需要甲基紅、溴麝香草酚藍(lán)（檢酸堿度）；硝酸、硝酸銀（檢氯化物）；堿性碘化汞鉀試液、氯化銨溶液（檢氨）。鱟試劑、細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水（檢細(xì)菌內(nèi)毒素）。
（三）進(jìn)行微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目的檢查時(shí)，需要在相適應(yīng)的受控環(huán)境下進(jìn)行，并具有超凈工作臺。
六、工藝用水的監(jiān)測項(xiàng)目和監(jiān)測周期
《中華人民共和國藥典》2005年版第二部規(guī)定：
（一）注射用水的檢測項(xiàng)目應(yīng)包括：pH值、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度。
（二）純化水的檢測項(xiàng)目應(yīng)包括：pH值、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度。
注：《中華人民共和國藥典》2010年版對檢測項(xiàng)目進(jìn)行了增修改。
（三）一般而言，工藝用水的水質(zhì)監(jiān)測分為日常監(jiān)測和周期監(jiān)測。日常監(jiān)測項(xiàng)目為每次制水的監(jiān)測項(xiàng)目，包括pH值、電導(dǎo)率和氯化物、銨鹽。周期監(jiān)測為全性能監(jiān)測，包括全部水質(zhì)監(jiān)測項(xiàng)目。
《一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》中規(guī)定：應(yīng)按控制工藝用水的管理文件和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)檢測并記錄，用去離子法制得的純化水：電阻率＞0.5兆歐·厘米（或電導(dǎo)率≤2μs/cm）1次／班；用蒸餾法制得的純化水和注射用水：PH、氯化物、銨鹽1次/ 班檢測。全性能檢測 1次／周。《一次性使用麻醉穿刺包生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》和《外科植入物生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》中也有相同規(guī)定。
純化水和注射用水水質(zhì)監(jiān)控要求見表5。
表5 純化水和注射用水水質(zhì)監(jiān)控要求
水質(zhì)類別 | 監(jiān)控檢查項(xiàng)目及要求 | 頻次 |
純化水 | pH，氯化物，銨鹽，氨化物 | 1次/班 |
全性能：符合《中華人民共和國藥典》 | 1次/周 | |
注射用水 | pH，氯化物，銨鹽，氨化物 | 1次/班 |
全性能：符合《中華人民共和國藥典》 | 1次/周 |
（四）生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照法規(guī)要求對工藝用水指標(biāo)進(jìn)行定期監(jiān)測。對于法規(guī)尚未明確規(guī)定的，企業(yè)應(yīng)對水質(zhì)監(jiān)測的項(xiàng)目、監(jiān)測周期進(jìn)行驗(yàn)證和確認(rèn)。如《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》沒有規(guī)定工藝用水的監(jiān)測周期。
驗(yàn)證的取樣點(diǎn)應(yīng)具有代表性。純化水日常監(jiān)測采樣點(diǎn)見表6。
表6 純化水日常監(jiān)測采樣點(diǎn)